00 CAMPUS ARISTÓTELES CALAZANS SIMÕES (CAMPUS A. C. SIMÕES) IQB - Instituto de Química e Biotecnologia Dissertações e Teses defendidas na UFAL - IQB
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Tipo: Dissertação
Título: Síntese e avaliação antiviral de potenciais inibidores baseados em fragmentos (FBDD) contra os vírus dengue e zika
Título(s) alternativo(s): Synthesis and antiviral evaluation of potential based inhibitors in fragments (FBDD) against dengue and zika virus
Autor(es): Silva, Leandro Rocha
Primeiro Orientador: Silva Júnior, Edeildo Ferreira da
metadata.dc.contributor.advisor-co1: Cardoso, Silvia Helena
metadata.dc.contributor.referee1: Pita, Samuel Silva da Rocha
metadata.dc.contributor.referee2: Araújo Júnior, João Xavier de
Resumo: Os Vírus Dengue (DENV) e Zika (ZIKV) pertencem à família Flaviviridae e são responsáveis por infectar mais de 300 milhões de pessoas anualmente. Esses vírus compartilham significante semelhança genômica entre si, sendo possível o planejamento de moléculas com atividade inibitória contra ambos, simultaneamente. Considerando a proteína estrutural de envelope (E), fundamental para mediar a entrada/fusão do vírus na célula hospedeira; e o complexo de proteínas não estruturais NS2B-NS3, indispensável para o processamento da poliproteína viral durante o ciclo de replicação, bem como supressão da resposta imune do hospedeiro, novos agentes antivirais podem ser planejados visando tais macromoléculas. Almejando descobrir potenciais inibidores de tais alvos, buscou-se elaborar um protocolo de FBDD via docking molecular para triar os melhores fragmentos moleculares a partir de uma quimioteca in-house. Assim, 254 fragmentos foram desenhados e otimizados (AM1), seguido da realização do docking molecular (Gold®) e (AutoDock Vina®) frente às proteínas supracitadas. A partir do FBDD e adotando os valores de 30 (FitScore) e -3,0 kcal/mol (energia de afinidade), como critério de corte, 24 fragmentos promissores foram selecionados, compondo um conjunto, principalmente de aldeídos e aminas. Então, o aldeído mais promissor, indol-3-carboxaldeído, foi selecionado para a síntese de cianoacrilamidas e acrilatos, rendendo um conjunto de 128 novas moléculas. Desse modo, foram sintetizadas duas séries de moléculas e avaliadas frente a serino protease NS2B-NS3 do ZIKV e DENV, além de ensaios com células. Todos os compostos apresentaram um perfil não citotóxico e boa solubilidade em meio biológico. Em contrapartida, não apresentaram nenhuma atividade antiviral em ensaios com células infectadas. Por fim, percebe-se que são necessárias modificações estruturais adicionais para alcançar a atividade antiviral, bem como, para melhorar a inibição sobre a protease.
Abstract: Dengue Virus (DENV) and Zika (ZIKV) belong to Flaviviridae family and are responsible for infecting more than 300 million people annually. These viruses share a significant genomic similarity to each other, making it possible to plan dual inhibitors against both. The structural envelope protein (E) is critical to mediating virus entry/fusion into the host cell; and the complex non-structural proteins NS2B-NS3, indispensable for the processing of the viral polyprotein during the replication cycle, as well as suppression of the host's immune response, new antiviral agents can be designed for such macromolecules. Aiming at potential inhibitors of such targets, we sought to develop a FBDD protocol via molecular docking to screen the best molecular fragments from an in-house library. Thus, 254 fragments were designed and optimized (AM1), followed by molecular docking (Gold®) and (AutoDock Vina®) against the aforementioned proteins. From the FBDD and adopting the values of 30 (FitScore) and -3.0 kcal/mol (affinity energy) as cutting criteria, 24 promising fragments were selected, composing a set of aldehydes and amines. Then, the most promising aldehyde, indole-3-carboxaldehyde, was selected for the synthesis of cyanoacrylamides and acrylates, yielding a set of 128 new molecules. Thus, two series of molecules were synthesized and evaluated against the serine protease NS2B-NS3 of ZIKV and DENV, in addition to cell assays. All compounds showed a non-cytotoxic profile and good solubility in biological media. In contrast, they did not show any antiviral activity in assays with infected cells. Finally, it is clear that structural modifications are needed to achieve antiviral activity, as well as to improve protease inhibition.
Palavras-chave: Flavivirus
Inibidores de enzimas
Dengue
Zika virus
Compostos Bioativos Baseados em Fragmentos
Inibidores de protease viral
Enzyme Inhibitors
Fragment-Based Bioactive Compounds
Viral Protease Inhibitors
Química biológica e farmacêutica
Biological and pharmaceutical chemistry
CNPq: CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA
Idioma: por
País: Brasil
Editor: Universidade Federal de Alagoas
Sigla da Instituição: UFAL
metadata.dc.publisher.program: Programa de Pós-Graduação em Química e Biotecnologia
Citação: Silva, Leandro Rocha. Síntese e avaliação antiviral de potenciais inibidores baseados em fragmentos (FBDD) contra vírus dengue e Zika. 2022. 185 f. Dissertação (Mestrado em Química e Biotecnologia) - Instituto de Química e Biotecnologia, Programa de Pós-Graduação em Química e Biotecnologia, Universidade Federal de Alagoas, Maceió, 2022.
Tipo de Acesso: Acesso Aberto
URI: http://www.repositorio.ufal.br/jspui/handle/123456789/8727
Data do documento: 24-fev-2022
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