00 CAMPUS ARISTÓTELES CALAZANS SIMÕES (CAMPUS A. C. SIMÕES) IQB - Instituto de Química e Biotecnologia Dissertações e Teses defendidas na UFAL - IQB
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Tipo: Tese
Título: Síntese, avaliação biológica e estudos in silico de novos compostos Tiazólicos e Tiadiazínico com potencial frente ao Trypanosoma cruzi e Leishmania amazonensis
Título(s) alternativo(s): Synthesis, biological evaluation and in silico studies of new Thiazole and Thiadiazin compounds with potential against Trypanosoma cruzi and Leishmania amazonensis
Autor(es): Nascimento, IgorJosé dos Santos
Primeiro Orientador: Aquino, Thiago Mendonça de
metadata.dc.contributor.advisor-co1: Araújo Júnior, Joâo Xavier de
metadata.dc.contributor.referee1: Góes, Alexandre José da Silva
metadata.dc.contributor.referee2: Mendonça Junior, Francisco Jaime Bezerra
metadata.dc.contributor.referee3: Silva Júnior, Edeildo Ferreira da
metadata.dc.contributor.referee4: Figueiredo, Isis Martins
Resumo: As doenças negligenciadas um são grupo de doenças parasitárias e infecciosas que afetam mais de um bilhão de pessoas no mundo, afetando países tropicais e subtropicais, principalmente a população que vive na pobreza. A doença de Chagas faz parte desse grupo de doenças. É causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, é uma antropozoonose de ampla incidência tanto no Brasil quanto no mundo. Apesar de apresentar alta incidência, o tratamento é limitado a dois fármacos que apresentam severos efeitos colaterais e inefetivos em alguns casos, necessitando de investimento na pesquisa de novos compostos que possam ser utilizados como escolha terapêutica. As leishmanioses também fazem parte das doenças negligenciadas, apresentando altas taxas de morbimortalidade, sendo um problema de saúde pública em diversos países do mundo, com arsenal terapêutico limitado justificando a necessidade da descoberta de novas terapias. Estudos apontam tiazóis e tiadiazinas como compostos promissores para o tratamento destas doenças, em que o composto 8c, publicado recentemente por nosso grupo de pesquisa (constituído de um híbrido molecular de tiazol e tiofeno), apresentou resultados promissores contra T. cruzi e que pode ser um lead importante no desenvolvimento de novos compostos. Baseando-se nessa molécula, os objetivos deste trabalho foram realizar alterações no composto 8c, sintetizando duas novas séries de tiazóis e tiadiazínas, com o objetivo de verificar a influência na atividade biológica, bem como determinar o mecanismo de inibição por meio de estudos computacionais (docking, DFT e dinâmica molecular). A metodologia de síntese mostrou-se eficaz com a obtenção de 11 compostos intermediários e 99 compostos finais, com rendimentos satisfatórios variando entre 50 – 95%. As técnicas de RMN 2D HMBC e NOESY foram precisas em confirmar a conectividade dos compostos, conduzindo a confirmação estrutural dos tiazois N-etila, N-alila e N-benzila substituídos, por HMBC, e dos derivados N-fenila substituídos por NOESY. O método de teoria do funcional de densidade (DFT) foi eficiente em explicar a regiosseletividade observada para os compostos N-fenila substituídos, por meio de cálculos de otimização geométrica e orbitais moleculares de fronteira, propondo o mecanismo de reação e a formação dos compostos principais. Com relação aos ensaios frente a Leishmania amazonensis, foram encontrados 42 compostos ativos, com CI50 entre 1,37 – 9,67 μM contra formas amastigotas, com baixa citotoxicidade e ótimos valores de índice de seletividade. Dentre esses compostos, 2f, 3f, 5c e 11f foram os mais ativos (CI50 de 1,78, 1,37, 2,09, e 1,85 μM, respectivamente). Por fim, docking molecular mostrou que os compostos são capazes de interagir com resíduos críticos da enzima (Cys153 e His289), similar a um inibidor encontrado na literatura. Além disso, simulações de dinâmica molecular demonstraram a estabilidade dos compostos em complexo com a CPla. Mais além, docking molecular na cruzaína mostrou afinidade e interações importantes (Cys25 e His159), mostrando que são compostos potenciais contra este alvo. A validação das regras de Lipinski e Veber por meio de estudos computacionais também mostrou que os compostos respeitam todos os critérios e podem apresentar boas propriedades biofarmacêuticas.
Abstract: The neglected diseases are a group of parasitic and infectious diseases that affect more than one billion people worldwide, affecting tropical and subtropical countries, mainly the population living in poverty. Chagas disease is part of this group of diseases. It is caused by the protozoan Trypanosoma cruzi, which is an anthropozoonosis of wide incidence both in Brazil and in the world. Despite having a high incidence, the treatment is limited to two drugs that have severe side effects and are ineffective in some cases, requiring investment in the research of new compounds that can be used as a therapeutic choice. Leishmaniasis is also part of the neglected diseases, presenting high rates of morbidity and mortality, being a public health problem in several countries of the world, with a limited therapeutic arsenal, justifying the need to discover new therapies. Studies point to thiazoles and thiadiazines as promising compounds for the treatment of these diseases, in which the compound 8c, recently published by our research group (consisting of a molecular hybrid of thiazole and thiophene), showed promising results against T. cruzi and that can be an important lead in the drug development. Based on this molecule, the objectives of this work were to make changes in compound 8c, synthesizing two new series of thiazoles and thiadiazines, to verify the influence on biological activity, as well as determining the inhibition mechanism through computational studies (docking, DFT, and molecular dynamics). The synthesis methodology proved to be efficient, obtaining 11 intermediate compounds and 99 final compounds, with satisfactory yields ranging from 50 - 95%. The HMBC and NOESY 2D NMR techniques were accurate in confirming the connectivity of the compounds, leading to structural confirmation of N-ethyl, N-allyl, and N-benzyl thiazoles by HMBC, and N-phenyl derivatives by NOESY. The density functional theory (DFT) method was efficient in explaining the regioselectivity observed for the substituted N-phenyl compounds, employing geometric optimization calculations and molecular orbitals, proposing the reaction mechanism and the formation of the main compounds. Regarding the assays against Leishmania amazonensis, 42 active compounds were found, with IC50 between 1.37 – 9.67 μM against amastigote forms, with low cytotoxicity and excellent selectivity index values. Among these compounds, 2f, 3f, 5c, and 11f were the most active (IC50 of 1.78, 1.37, 2.09, and 1.85 μM, respectively). Finally, molecular docking showed that the compounds can interact with critical residues of the enzyme (Cys153 and His289), similar to an inhibitor found in the literature. In addition, molecular dynamics simulations demonstrated the stability of compounds in complex with CPla. Furthermore, molecular docking in the cruzain showed important affinity and interactions (Cys25 and His159), showing that they are potential compounds against this target. The validation of Lipinski and Veber's rules through computational studies also showed that the compounds meet all the criteria and can present good biopharmaceutical properties.
Palavras-chave: Trypanosoma cruzi
Leishmania amozonensis
Cruzaína
CPB (Cisteíno Protease B)
Fármacos - Planejamento
Desenho de fármacos
Cisteína proteases
Modelagem molecular
Cruzin
CPB (Cysteine Protease B)
Pharmaceuticals - Planning
Drug design
Cystaine proteases
Molecular modeling
CNPq: CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA::QUIMICA ORGANICA
Idioma: por
País: Brasil
Editor: Universidade Federal de Alagoas
Sigla da Instituição: UFAL
metadata.dc.publisher.program: Programa de Pós-Graduação em Química e Biotecnologia
Citação: Nascimento, Igor José dos Santos. Síntese, avaliação biológica e estudos in silico de novos compostos tiazólicos e tiadiazínico com potencial frente ao Trypanosoma cruzi e leishmania amazonensis. 2022. 179 f. Tese (Doutorado em Química e Biotecnologia) – Instituto de Química e Biotecnologia, Programa de Pós-Graduação em Química e Biotecnologia, Universidade Federal de Alagoas, Maceió, 2022.
Tipo de Acesso: Acesso Aberto
URI: http://www.repositorio.ufal.br/jspui/handle/123456789/8659
Data do documento: 21-fev-2022
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