Use este identificador para citar ou linkar para este item:
http://www.repositorio.ufal.br/jspui/handle/riufal/4616
Tipo: | Dissertação |
Título: | Biofísica quântica da ligação de adutos da isoniazida às enzimas redutase do Mycobacterium tuberculosis |
Título(s) alternativo(s): | Quantum biophysics of isoniazid adducts binding to reductase enzymes of Mycobacterium tuberculosis |
Autor(es): | Ribeiro, Tamires Cristina da Silva |
Primeiro Orientador: | Lyra, Marcelo Leite |
metadata.dc.contributor.advisor-co1: | Vieira, Vinicius Manzoni |
metadata.dc.contributor.referee1: | Oliveira, Italo Marcos Nunes de |
metadata.dc.contributor.referee2: | Freire, Valder Nogueira |
Resumo: | A tuberculose (TB) é uma doença infecciosa causada pelo bacilus denominado Mycobacterium tuberculosis (MT). Segundo dados mais recentes da OMS (Organização Mundial de Saúde), aproximadamente 2 milhões de pessoas morrem anualmente, no mundo, devido à tuberculose e outras 9 milhões são afetadas por ano. Entretanto, esta doença é curável, e um dos medicamentos de primeira linha no tratamento da TB é a Isoniazida (INH). No entanto, durante os últimos anos vêm surgindo cepas multi-resistentes à INH, e a outros fármacos de primeira linha, conhecidas como MDR-TB (Multidrug Resistant Tuberculosis). Desta forma, uma das estratégias empregadas no estudo e desenvolvimento de fármacos mais potentes contra cepas MDR-TB é o uso da modelagem molecular. No presente trabalho foram realizados estudos teóricos-computacionais referentes à interação de adutos da Isoniazida (INH) ao sítio ativo das proteínas redutase do MT. Primeiramente, estudamos o composto bioativo INADH, um derivado da catálise-peroxidade da INH, complexado com a enzima redutase codificada pelo gene inhA. O segundo sistema estudado consistia no isômero acíclico 4R da INH (4R-INADP) ligado no sítio ativo da proteína diidrofolato redutase do MT (DHFR). Através do método quântico DFT (Density Functional Theory) aplicado na aproximação MFCC (Molecular Fractionation with Conjugate Caps), calculou-se as energias de interação entre os compostos bioativos e os aminoácidos do sítio ativo das enzimas. Assim, através dos cálculos da energia de interação dos ligantes com o sítio ativo das enzimas inhA e DHFR, foi mapeado o perfil energético das interações dos aminoácidos mais importantes através do gráfico BIRD (Binding site, Interaction energy an Residues Domain). Identificou-se as regiões mais ativas do fármaco e os aminoácidos mais importantes na interação dos compostos bioativos com suas respectivas enzimas. Os resultados dos cálculos de energia mostraram que para o sistema INADH-inhA, o aminoácido mais importante para a afinidade do ligante com o sítio da inhA foi o K165, com energia atrativa de - 01,97 kcal/mol, enquanto que para o sistema (4R-INADP)-dfrA, o aminoácido com maior interação atrativa foi o R44, possuindo uma energia de interação em torno de - 72,64 kcal/mol. Quanto às regiões dos ligantes que exibiram maior afinidade com suas enzimas alvo, em ambos os casos verificou-se que as regiões referentes aos co-fatores NADH (do INADH) e NADP (do 4R-INADP) foram as que apresentaram as interações mais energéticas com os resíduos do sítio ativo das proteínas, principalmente os grupos fosfóricos. |
Abstract: | Tuberculosis (TB) is an infectious disease caused by bacillus called Mycobacterium tuberculosis (MT). According to latest data WHO (World Health Organisation), approximately 2 million people die annually worldwide due to tuberculosis and other 9 million are affected each year. However, this disease is curable, and one of the first-line drugs for the treatment of TB is isoniazid (INH). However, during recent years are emerging multi-resistant strains to INH, and to other first-line drugs, known as MDR-TB (Multidrug Resistant Tuberculosis). Thus, the use of molecular modeling he been one of the strategies employed in the study and development of drugs more potent against MDR-TB strains. In this study were carry out theoretical-computational studies concerning to the binding of adducts of isoniazid (INH) to the active site of the reductase protein MT. The first system studied was INADH bioactive compound, a derivative of peroxidase-catalyzed INH, complexed to the reductase enzyme encoded by inhA gene. While the second system consisted of the acyclic 4R isomer of INH (4R-INADP) bound at the active site of dihydrofolate reductase protein, called dfrA. Through the method quantum DFT (Density Functional Theory) applied to MFCC (Molecular Fractionation with Conjugate Caps) approach, were calculated the interaction energies between the bioactive compounds and amino acids of the active site of enzymes. Through the calculations of the interaction energy of the ligands with the active site of enzymes inhA and dfrA, was mapped the energy profile to the interaction of the most important amino acids through the BIRD (Binding site, Interaction energy na Residues Domain) graphic. So it was possible to identify the most active regions of the drug as well as the most important amino acids in the interaction of bioactive compounds with their respective enzymes. The results of energy calculations obtained by DFT, in the MFCC approach, showed that to the system INADH-inhA, the most important residue for the affinity ligand with the site of the inhA was the K165, with the attractive energy -101.97 kcal/mol, while to the system (4R-INADP)- frA, the amino acid with the most attractive interaction was the R44, having na energy of interaction around -272.64 kcal/mol. The regions that showed the highest affinity ligands with their target enzymes, in both cases it was found that the region related to the cofactors NADH (of INADH) and NADP (of 4R-INADP) showed the most energetic interactions with the active site residues of proteins, mainly the hosphoric groups. |
Palavras-chave: | Tuberculose - Tratamento Isoniazida Enzimas redutase Tuberculosis - Treatment Isoniazid Reductase enzymes Molecular fractionation with conjugate caps (MFCC) Density functional theory (DFT) |
CNPq: | CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::FISICA |
Idioma: | por |
País: | Brasil |
Editor: | Universidade Federal de Alagoas |
Sigla da Instituição: | UFAL |
metadata.dc.publisher.program: | Programa de Pós-Graduação em Física |
Citação: | RIBEIRO, Tamires Cristina da Silva. Biofísica quântica da ligação de adutos da isoniazida às enzimas redutase do Mycobacterium tuberculosis. 2019. 112 f. Dissertação (Mestrado em Física) – Instituto de Física, Programa de Pós Graduação em Física, Universidade Federal de Alagoas, Maceió, 2012. |
Tipo de Acesso: | Acesso Aberto |
URI: | http://www.repositorio.ufal.br/handle/riufal/4616 |
Data do documento: | 30-jul-2012 |
Aparece nas coleções: | Dissertações e Teses defendidas na UFAL - IF |
Arquivos associados a este item:
Arquivo | Descrição | Tamanho | Formato | |
---|---|---|---|---|
Biofísica quântica da ligação de adutos da isoniazida às enzimas redutase do Mycobacterium tuberculosis.pdf | 9.92 MB | Adobe PDF | Visualizar/Abrir |
Os itens no repositório estão protegidos por copyright, com todos os direitos reservados, salvo quando é indicado o contrário.