00 CAMPUS ARISTÓTELES CALAZANS SIMÕES (CAMPUS A. C. SIMÕES) IQB - Instituto de Química e Biotecnologia Dissertações e Teses defendidas na UFAL - IQB
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Tipo: Dissertação
Título: Estudos cristalográfico e quantum-mecânico da reatividade de um composto derivado diidroisoxazol (CL3ONA) frente à enzima Acetilcolinesterase (AChE)
Título(s) alternativo(s): Crystallographic and quantum-mechanic studies of reactivituy of a derivative compound dihydroisoxazol (CL3ONA) front enzyme acetylcholinesterase (AChE)
Autor(es): Freitas, José Anderson Silva de
Primeiro Orientador: Baliano, Tatiane Luciano
metadata.dc.contributor.advisor-co1: Ferreira, Daví Alexsandro Cardoso
metadata.dc.contributor.referee1: Tonholo, Josealdo
metadata.dc.contributor.referee2: Uchôa, Silvia Beatriz Beger
metadata.dc.contributor.referee3: Pereira, Mariano Alves
metadata.dc.contributor.referee4: Leite, Ana Catarina Rezende
Resumo: Os compostos com ação anticolinesterásicos são alvo da indústria farmacêutica, pois estão vinculados na mediação da transmissão de informação no sistema nervoso e muscular a partir da inibição da enzima acetilcolinesterase. Deste modo, os compostos anticolinesterásicos constituem uma classe promissora no tratamento dos efeitos das doenças neurodegenerativas. Entretanto, o uso contínuo de tais compostos apresenta efeitos colaterais e sua ação é diferente para cada paciente. Por isso é importante o desenvolvimento de novos compostos com ação anticolinesterásica. Diante deste panorama, o presente trabalho analisa a interação da molécula (E)-1,1,1-tricloro-5,5-difenill-4-metoxipent-3-en-2-ona (CL3ONA) com a acetilcolinesterase (AChE) em nível teórico afim de analisar o potencial uso deste composto como um inibidor da atividade catalítica da ACh. Para tal, a estrutura da molécula foi determinada por difração de raios X e a análise da interação ligante-enzima realizada via Modelagem Molecular em nível de estrutura eletrônica. Após o estudo foi observado que a CL3ONA apresenta duas regiões suscetíveis ao ataque nucleofílico da serina da ACh: i) carbono da carbonila e ii) carbono-β insaturado à carbonila; que, por sua vez, proporciona dois mecanismos para a ação da molécula na inibição da AChE, respectivamente: i) Adição nucleofílica clássica à carbonila e ii) Adição de Michael. Além da ação inibitória competitiva foi analisado o mecanismo de inibição em que a CL3ONA não interagisse com a tríade catalítica (não-competitivo). A análise dos Orbitais Naturais de Ligação apontou o mecanismo competitivo segundo a adição nucleofílica clássica à carbonila para a interação da CL3ONA frente à AChE, pois este apresenta: i) maior número de interações com os resíduos de aminoácidos; ii) valores significativos de energia de deslocalização eletrônica para tais interações.
Abstract: The compounds with anticholinesterase action are the target of the pharmaceutical industry, because they are tied in information transmission mediation in the nervous and muscular system from the inhibition of acetylcholinesterase. Thus, the anticholinesterase compounds constitute a means of combating neurodegenerative diseases. However, the continued use of such compounds has side effects and its action is different for each patient. It is therefore important to develop new compounds with anticholinesterase action. Given this panorama, this paper analyzes the interaction of the molecule (E) -1,1,1-trichloro-5,5-difenill-4-metoxipent-3-en-2-one (CL3ONA) with acetylcholinesterase (AChE) in theoretical level. To this end, the structure of the molecule was determined by X-ray diffraction and analysis of substrate-enzyme interaction performed through molecular modeling level electronic structure. After the study has been observed that CL3ONA has two regions susceptible to nucleophilic attack by the serine ACh: i) the carbonyl carbon, and ii) the carbon-β unsaturated carbonyl; which in turn provides two mechanisms for the action of the molecule in the inhibition of AChE, respectively: i) classical nucleophilic addition to carbonyl and ii) Michael Addition. In the competitive inhibitory action was studied the mechanism of inhibition in the CL3ONA not interact with the catalytic triad (non-competitive). Analysis of Natural connection orbitals made the competitive mechanism according to classical nucleophilic addition to the carbonyl interaction of CL3ONA front AChE, as this shows: i) increased number of interactions with amino acid residues; ii) significant amounts of delocalized electron energy for such interactions.
Palavras-chave: Acetilcolinesterase
Raio X
Ligante-Enzima - Interação
Teoria do Funcional de Desidade (DFT)
Orbitais Naturais de Ligação (NBO)
Teoria Quântica de Átomos em Moléculas (QTAIM)
Acetylcholinesterase
X-ray
Ligand-Enzyme - Interaction
Theory of the Functional of Desity (DFT)
Natural Bonding Orbital (NBO)
Quantum Theory of Atoms in Molecules (QTAIM)
CNPq: CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::FISICA::FISICA ATOMICA E MOLECULAR::ESTRUTURA ELETRONICA DE ATOMOS E MOLECULAS TEORIA
Idioma: por
País: Brasil
Editor: Universidade Federal de Alagoas
Sigla da Instituição: UFAL
metadata.dc.publisher.program: Programa de Pós-Graduação em Química e Biotecnologia
Citação: FREITAS, José Anderson Silva de. Estudos cristalográfico e quantum-mecânico da reatividade de um composto derivado diidroisoxazol (CL3ONA) frente à enzima Acetilcolinesterase (AChE). 2016. 110 f. Dissertação (Mestrado em Química e Biotecnologia) - Instituto de Química e Biotecnologia, Programa de Pós-Graduação em Química e Biotecnologia, Universidade Federal de Alagoas, Maceió, 2016.
Tipo de Acesso: Acesso Aberto
URI: http://www.repositorio.ufal.br/handle/riufal/2730
Data do documento: 30-mar-2016
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